Sakamoto Days volgt Taro Sakamoto, een legendarische, zwaarlijvige ex-huurmoordenaar die zich heeft teruggetrokken in een rustige buurtwinkel met zijn vrouw en dochter. Gebonden door de belofte nooit meer te doden, verdedigt Sakamoto zijn vredige leven tegen een meedogenloze stroom huurmoordenaars en voormalige rivalen, waarbij hij vaak creatieve, niet-dodelijke methoden gebruikt.